近日，402永利集团官网团队在国际著名学术期刊《细胞外囊泡杂志》（Journal of Extracellular Vesicles，影响因子25.841）在线全文发表了题为“Perivascular cell-derived extracellular vesicles stimulate colorectal cancer revascularization after withdrawal of antiangiogenic drugs”的研究论文，首次报道了肿瘤血管外周细胞分泌的细胞外囊泡通过招募骨髓来源内皮祖细胞促进抗血管生成药物停用后的肿瘤血管再生。402永利集团官网张冬梅教授、叶文才教授和瑞典卡罗林斯卡医学院曹义海院士为该论文的共同通讯作者；黄茂华博士和陈敏锋副教授为共同第一作者。该项研究工作得到了复旦大学基础医学院杨云龙教授，永利集团附属第一医院罗良平教授、潘京华博士、史长征教授、莫绪凯博士、赵璐瑜博士等合作者的大力支持。

作用机制图：肿瘤血管外周细胞分泌的细胞外囊泡含有Gas6，能激活内皮祖细胞的Axl信号通路，介导了内皮祖细胞的肿瘤招募和血管生成，进而促进抗血管生成药物停药后的肿瘤血管再生。

血管新生对肿瘤的生长和发展具有至关重要的作用，抗血管生成疗法已广泛用于结直肠癌等多种实体瘤的治疗。抗血管生成药物酪氨酸激酶抑制剂（AA-TKI）尽管最初可获得一定的临床效果，但大多数患者在药物停用后会出现肿瘤血管再生、肿瘤再生长和转移等现象，这严重限制了它们的临床应用。该研究发现肿瘤血管外周细胞是介导AA-TKI停用后促进肿瘤血管再生的关键因素。通过药物处理或者基因工程方法敲除肿瘤血管外周细胞能显著抑制AA-TKI停用后肿瘤血管的再生过程。肿瘤血管外周细胞分泌的细胞外囊泡富含Gas6，能通过激活内皮祖细胞的Axl信号通路，促进其被肿瘤招募和血管生成功能，从而发挥肿瘤血管再生作用。Gas6沉默或Axl抑制剂能显著抑制内皮祖细胞的肿瘤招募和血管再生。瑞戈非尼联合Axl抑制剂R428能抑制肿瘤生长、延长结直肠癌肝转移荷瘤鼠的总生存期。

本研究首次报道了肿瘤血管外周细胞的细胞外囊泡的内容物和功能，阐明了肿瘤血管外周细胞介导抗血管生成药物停用后促进肿瘤血管再生的新颖机制，并进一步表明靶向Gas6/ Axl信号通路是一种有效的抗肿瘤策略，能显著改善抗血管生成药物对结直肠癌肝转移的治疗效果。

    论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.12096

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